Projekte

Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (Morbus Crohn und Colitis ulcerosa; CED) sind schubweise verlaufende, bisher unheilbare Erkrankungen, die auf einer Dysregulation des mukosalen Immunsystems und der Darmbarriere basieren. Therapeutisch erfolgt aktuell eine unspezifische Hemmung der Entzündungsreaktion in der Darmschleimhaut. Die Signaltransduktion durch das Sphingolipid Sphingosin-1-Phosphat erfolgt durch fünf G-Protein gekoppelte Rezeptoren (S1PR1-5), die u.a. die Migration von Lymphozyten in die Zirkulation regulieren, aber inflammatorische Reaktionen auch anderweitig beeinflussen können. Ziel des Projektes ist es, die Rolle verschiedener S1P Rezeptoren bei CED unter Verwendung von in vitro Testsystemen sowie relevanten in vivo Krankheitsmodellen zu testen. Dadurch sollen der Einfluss des S1PR-Systems auf die intestinale Endzündungsreaktion näher erforscht und somit neue Behandlungsoptionen für CED aufgezeigt werden.

Es ist bekannt, dass sekretierte Proteine eine zentrale Rolle bei der Koordinierung sowohl grundlegender biologischer Funktionen als auch komplexer zellulärer Programme spielen. Veränderungen in der Zusammensetzung des Zellsekretoms wurden mit einer Vielzahl verschiedener bösartiger Erkrankungen in Verbindung gebracht, wie z. B. mit dem Fortschreiten und der Modulation von Infektionskrankheiten und der Mastzelldysfunktion bei Morbus Crohn. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass die parakrinen Wirkungen des so genannten "Seneszenz-assoziierten sekretorischen Phänotyps" die Hauptursache für chronische Entzündungen sowie für verschiedene altersbedingte Krankheiten wie Krebs und neurodegenerative Erkrankungen sind. In diesem Projekt werden zeitaufgelöste Veränderungen und Störungen des sekretorischen Weges der Zellen analysiert, die hoffentlich in Zukunft auf verschiedene sekretorische Krankheitsmodelle übertragen werden können.

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Das hepatozelluläre Karzinom, die häufigste Form von Leberkrebs, gehört weltweit zu den tödlichsten Erkrankungen. Die Immuntherapie, insbesondere die Aktivierung zytotoxischer T-Zellen, hat sich als vielversprechende Leberkrebstherapie erwiesen. Wir haben ein Protein entdeckt, das ein wesentlicher Modulator der angeborenen Immunität ist, indem es die Präsentation von Molekülen des Haupthistokompatibilitätskomplexes der Klasse I (MHC-I) reguliert. Die Präsentation von peptidbeladenen MHC-I-Molekülen auf der Oberfläche von Tumorzellen spielt eine zentrale Rolle bei der Immunantwort auf Krebs, da diese von zytotoxischen T-Zellen erkannt werden. Unser Ziel ist daher die Entwicklung von Chimären, die auf die Proteolyse dieses Proteins abzielen. Dabei handelt es sich um bifunktionale kleine Moleküle, die den Proteinabbau einleiten sollen und für die Behandlung des Leberzellkarzinoms eingesetzt werden können.

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Die chronisch-rezidivierende Hauterkrankung Hidradenitis suppurativa (HS) betrifft vor allem Menschen in der zweiten und dritten Lebensdekade und geht mit diversen Begleiterkrankungen sowie einer starken Minderung der Lebensqualität einher. Die inflammatorischen Prozesse der HS können bis in tiefe dermale oder subkutane Regionen reichen und dort abszedierende, fistulierenden und mutilierende Formen annehmen. Solche tiefliegenden Entzündungen lassen sich lediglich symptomatisch durch operative Eingriffe behandeln. Für die moderat-bis-schwere Form der HS sind die Therapiemöglichkeiten zum aktuellen Zeitpunkt sehr begrenzt.

In einer prospektiven Studie an HS Patienten wurde das inflammatorische Muster (Inflammasom) unter antibiotischer Therapie untersucht. Im Rahmen dieses Projektes sollen mittels detaillierter Signalweganalysen neue potenzielle Ziele für Therapieansätze gefunden werden. 

Der fäkale Mikrobiotatransfer (FMT) bietet eine wirksame Therapieoption für spezifische Erkrankungen, wie z.B. die rezidivierende Clostridium difficile Diarrhoe und wird zunehmend durchgeführt. Ziel dieser Arbeit ist es zu untersuchen, ob der FMT Einfluss auf die systemische Immunantwort der Behandelten nimmt. Im Detail, wird Patientinnen und Patienten, die einen FMT erhalten vor sowie an bestimmten Zeitpunkten nach dem FMT Blut abgenommen. Anschließend werden die Mononukleäre Zellen des peripheren Blutes aufgereinigt und mittels unterschiedlicher Messverfahren weiter untersucht. Im Zentrum der Analysen stehen dabei wichtige Transkriptionsfaktoren, wie z. B. STAT-3. Untersuchungen in Mausmodellen legen nahe, dass STAT-3 eine wichtige Rolle in der Interaktion von Darmbakterien und Immunzellen spielt. In diesem Projekt soll die Rolle dieses Transkriptionsfaktors in verschiedenen Erkrankungen, die mit einem veränderten Mikrobiom einhergehen, untersucht werden. 

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Immunmediierte inflammatorische Erkrankungen (IMID) bilden eine sehr heterogene Gruppe von Erkrankungen. Die klinischen Manifestationen sind divers und können praktisch jedes Organsystem oder Gewebe betreffen. Die Krankheitsentstehung sowie deren Verlauf ist jedoch von mehreren Faktoren abhängig und noch sind nicht alle zu Grunde liegenden molekularen und pathophysiologischen Mechanismen vollständig verstanden. Daher gestaltet sich eine frühe spezifische Diagnosestellung sowie die Auswahl geeigneter Therapiestrategien schwierig. Eine zentrale ursächliche Rolle spielen Dysregulationen und/oder Störungen im Immunsystem, die zum Verlust der Toleranz gegenüber körpereigenen Gewebestrukturen führen. Im Rahmen dieses Projektes sollen dreidimensionale Patientenprofile mittels Integration klinischer Parameter sowie weiterer Datensätze (z. B. Proteom, Metabolom etc.) erstellt werden, um die zu Grunde liegenden pathophysiologischen Mechanismen besser zu verstehen sowie neue Zielstrukturen für mögliche Therapien zu finden.  

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Die rheumatoide Arthritis (RA) ist die häufigste entzündlich-rheumatische Gelenkerkrankung, die über einen immunmediierten chronischen Entzündungsprozess zur Zerstörung der betroffenen Gelenke führt. Die komplexe Erkrankung ist polygen prädisponiert und entwickelt sich unter dem Einfluss von Umwelt- und Lebensstilfaktoren. Im Rahmen einer noch unvollständig verstandenen Pathogenese entsteht eine Dysregulation immunologischer Effektorkaskaden, die zur rezidivierenden Initiierung von Inflammationsprozessen führen und ihre Perpetuierung fördern kann. Aktuelle Behandlungen zielen auf die Hemmung der entzündlichen Endstrecke des immunvermittelten Krankheitsprozesses ab mit allerdings limitierter Wirksamkeit bei fehlender Heilungsaussicht und relevanten Nebenwirkungsrisiken durch die induzierte generelle Immunsuppression. Daher ist das Ziel dieses Projektes innovative Therapeutika zur Behandlung der RA zu entwickeln. Als Ansatzpunkt soll das therapeutische Potential der systemischen Applikation rekombinanter MHCII/CII-Peptid-Komplexe zur Rekonstitution der krankheitsbedingt verlorenen immunologische Selbsttoleranz durch Induktion regulatorischer T Zellen analysiert werden.  Zielstrukturen dieses innovativen Ansatzes sind T Zellrezeptoren autoreaktiver T Zellen, die u. a. eine Spezifität für Kollagen Typ II aufweisen. Als alternative Wirkstoffkandidaten sollen Aptamere als Oligonukleotid basierte selektive hochaffine TCR-Liganden evaluiert werden.

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Typ-2-Diabetes und Major Depressive Disorder (MDD) weisen eine hohe Komorbiditätsrate auf, die schwerwiegende Folgen haben kann. Die zugrunde liegenden pathophysiologischen Mechanismen dieser Verbindung sind jedoch noch nicht hinreichend geklärt. Aktuelle Erkenntnisse legen nahe, dass Insulinresistenz (IR) und geringgradige Entzündungen direkt das zentrale Nervensystem beeinflussen. Dadurch kommt es zu Veränderungen in der dopaminergen Signalgebung im Gehirn, was wiederum Anhedonie, ein Kernmerkmal der Depression, begünstigen kann. Trotz des enormen präventiven und therapeutischen Potenzials wurde der Zusammenhang zwischen IR, geringgradiger Entzündung und Depression bisher noch nicht ausreichend an Menschen untersucht.

Um diese Wissenslücke zu schließen, möchten wir untersuchen, ob die Belohnungssignalgebung im Gehirn und ihre Modulation durch Insulin bei Diabetes sowie einer Untergruppe von MDD-Patienten beeinträchtigt sind. Hierfür führen wir eine experimentelle Interventionsstudie durch, bei der intranasales Insulin bei gesunden Kontrollpersonen, Patienten mit Typ-2-Diabetes und Patienten mit Depression angewendet wird. Sämtliche Teilnehmer werden einer funktionellen Magnetresonanztomographie (fMRT) unterzogen und umfassend hinsichtlich ihrer depressiven Symptome und ihres immun-metabolischen Profils charakterisiert. Ein tiefgreifendes Verständnis dieser neuro-metabolischen Interaktion wird neue Ansätze für eine personalisierte Behandlung sowohl des Diabetes mellitus (Typ 2) als auch der Major Depression eröffnen.

Die IkappaB-Kinase epsilon (IKKe) ist eine nicht-kanonische IkB-Kinase, die sowohl an NF-kB- als auch Interferon-Typ-I-Signalwegen beteiligt und daher ein wichtiger Vermittler von Immunantworten ist. Vorexperimente haben gezeigt, dass sie für Wachstum und Progression des malignen Melanoms wichtig ist und nicht nur in Tumorzellen, sondern auch in tumorinfiltrierenden T-Zellen (TILs) exprimiert wird. Diese Ergebnisse deuten daraufhin, dass die Kinase eine wichtige Rolle in der Tumor-Mikroumgebung spielt. Daher soll in diesem Projekt die Rolle der IKKe bei der Regulierung der Immunantwort bei Melanomen näher untersucht werden. Hierzu wird die Zusammensetzung der Immun-, Haut- und Tumorzellen analysiert werden und in entsprechenden in vivo Modellen verifiziert. Des Weiteren werden die Erkenntnisse mit klinischen Proben abgeglichen.

Schmerzen werden durch mechanische, chemische oder Temperaturreize ausgelöst und werden über sogenannte Nozizeptoren in der Peripherie weiter an das zentrale Nervensystem gegeben, um eine entsprechende Reaktion auszulösen und Gewebeverletzungen zu verhindern. Nach Operationen, bei Entzündungsreaktionen, bei viralen Infektionen oder bei Neuropathien empfinden die Betroffenen ebenfalls Schmerzen: Unter diesen Umständen kommt es oftmals zu Veränderungen im peripheren und zentralen Nervensystem, so dass sich die Schmerzwahrnehmung verändert. Bei entzündlichen Schmerzen kann es vorkommen, dass z. B. normale, harmlose Reize als schmerzhaft empfunden werden. Bei neuropathischen Schmerzen hingegen können Schmerzen spontan und ohne vorherigen Stimulus auftreten, und es kommt zu starken sensorischen Überempfindlichkeiten und langanhaltenden Schmerzen auf schmerzhafte oder nicht-schmerzhafte Reize. Im Gegensatz zu entzündlichen Schmerzen gibt es bislang keine zufriedenstellende Therapie für neuropathische Schmerzen– was u. a. auf ein mangelndes Verständnis der zu Grunde liegenden pathologischen Veränderungen in den beteiligten Systemen zurückzuführen ist. Ziel ist es neue therapeutische Zielstrukturen zu identifizieren und zur Entwicklung neuer potenzieller Therapeutika zu verwenden. 

Viren besitzen komplexe Genome, bei denen die Anzahl der Gene oder offenen Leseraster nicht unbedingt mit der Anzahl der exprimierten Proteine korreliert. Ein Beispiel dafür sind die RNA-Viren HIV-1 und SARS-CoV-2, deren Genome für 18 bzw. 29 Proteine kodieren, obwohl die Anzahl der Gene oder offenen Leseraster geringer ist. Um dennoch alle notwendigen Proteine für eine effektive Vermehrung zu erzeugen, verwenden diese Viren verschiedene Mechanismen, die es ermöglichen, mehrere Proteine aus einer einzigen mRNA zu produzieren. Nachdem sie in die Zelle eingedrungen sind, nutzen HIV-1 und SARS-CoV-2 einen Mechanismus namens "programmierte ribosomale Leserasterverschiebung" (programmed ribosomal frameshift, PRF), um essenzielle Proteine für ihre Vermehrung herzustellen. Dieser Mechanismus stellt ein interessantes Ziel für die Entwicklung neuer antiviraler Wirkstoffe und Wirkstoffziele dar, die im Rahmen dieses Projektes identifiziert werden sollen.

Makrodomänen sind kleine Proteindomänen, die in einer Vielzahl von nichtstrukturellen Proteinen verschiedener RNA Viren zu finden sind. Diese Makrodomänen sind enzymatisch aktiv und können ADP-Ribose von Proteinen abspalten. Diese posttranslationale Modifikation spielt eine entscheidende Rolle bei der humanen Stressantwort und Immunregulation. Im Genom von SARS-CoV-2 sind mehrere nichtstrukturelle Proteine zu finden – darunter auch Mac1, welches gezielt die mono-ADP-Ribosylierung von verschiedenen Effektor-Proteinen erkennt und entfernt. Der Abbau dieser Modifikation steht in direktem Zusammenhang mit der Fähigkeit von SARS-CoV-2, die Immunantwort des Wirtsorganismus zu unterwandern und ist deshalb essenziell für die virale Replikation und die Persistenz des Virus. Dementsprechend stellt die Inhibition der enzymatischen Aktivität von Mac1 eine attraktive sowie innovative Therapiestrategie für COVID dar. Im Rahmen dieses Projektes sollen nach einem initialen Hochdurchsatz-Screening Inhibitoren gefunden und weitergehend optimiert werden.

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PROTACs (Proteolysis targeting chimeras) und molecular glues sind neuartige, pharmakologisch aktive Wirkstoffe, die einen selektiven Abbau eines Zielproteins bewirken. In Kombination mit potenten Liganden von gewebespezifischen E3 Ligasen, könnte sich durch diese neuartigen Moleküle auch ein gezielter Abbau von Zielstrukturen in erkranktem Gewebe realisieren lassen. Im Rahmen dieses medizinalchemischen Projektes sollen neuartige Degradermoleküle entwickelt werden. Dazu werden zunächst bekannte und selektive Zielproteinliganden verwendet. Nach einer initialen Evaluation des Abbaus des Zielproteins sollen dann, durch iterative Optimierungszyklen, potente und zellaktive Degradermoleküle entwickelt werden.

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Die Entwicklung neuer Therapeutika ist komplex und erfordert die enge interdisziplinäre Zusammenarbeit zwischen Grundlagenforschenden verschiedener Fachrichtungen, wissenschaftlich tätigen Medizinerinnen und Medizinern und Data Scientists. Im Rahmen laufender Projekte im Leistungszentrum ist es notwendig multidisziplinäre Datensätze zu integrieren und zu analysieren. In das Leistungsspektrums des Fraunhofer IGD fallen unter anderem die Extraktion neuer Biomarker aus Bilddaten, die Erstellung von Dashboards für die visuelle Darstellung von Ergebnissen sowie die visuelle und interaktive Kohortenanalyse. Außerdem untersucht das Fraunhofer IGD die Einsatzmöglichkeiten des Quantencomputing in der Entwicklung neuer Therapeutika. Durch die Anwendung verschiedener Methoden bzw. Verfahren des maschinellen Lernens sowie der künstlichen Intelligenz können so komplexe Fragestellungen sowie die Entwicklung neuartiger biologischer Wirkstoffe bearbeitet werden.

Biologische Degrader (BioDegs), die eine neue therapeutische Modalität darstellen, basieren auf antigenbindenden Biomolekülen, die gleichzeitig über spezifische Modifikationen verfügen. Die biologische Einheit dieser Moleküle ist dadurch in der Lage ein spezifisches Zielprotein zu erkennen und mit hoher Affinität zu binden, während spezifische Modifikationsstrukturen (Fusionsproteine oder Glycopeptide) als Liganden an entsprechende Oberflächenrezeptoren binden und eine rezeptorvermittelte Endozytose einleiten. Der internalisierte Komplex wird im Anschluss im Lysosom abgebaut. Somit ist dieser Ansatz vielversprechend und kann für die Entwicklung neuer biotherapeutischer Wirkstoffe zum spezifischen Abbau von pathogenen Proteinen genutzt werden. In den durchgeführten Projekten wird u. a. die Interleukin-6 vermittelte Immunmodulation in Krankheitsmodellen mittels unterschiedlicher Strategien zur spezifischen Erkennung von pathogenen Proteinen (z. B. single chain Antikörperfragmente und Nanobodies) sowie unterschiedlichen BioDeg-Rezeptoren untersucht. Ziel dieser Projekte ist es, Aufschlüsse über die pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Eigenschaften verschiedener BioDeg Moleküle zu erhalten und diese Erkenntnisse zur Entwicklung neuer biotherapeutischer Wirkstoffe zu verwenden.